Evaluación del tratamiento del cáncer de riñón metastásico / Evaluation of metastatic kidney cancer treatment

INTRODUCCIÓN: La incidencia de cáncer renal ha ido en aumento, constituyendo en Uruguay el 5to cáncer en frecuencia para los hombres y el 10mo para las mujeres en el período 2009-2013. De los pacientes con cáncer de riñón 20-30% debutan con enfermedad metastásica(2­4), presentando una mediana de supervivencia menor a un año. Entre aquellos con enfermedad localizada 20-50% desarrollan metástasis en la evolución. Previo al advenimiento de las terapias dirigidas el pronóstico de los pacientes con cáncer renal avanzado era muy sombrío, con una supervivencia a 5 años menor a 10%. El cáncer de riñón metastásico se encuentra entre los más resistentes a los tratamientos sistémicos, con muy escasas opciones terapéuticas hasta la introducción de las terapias dirigidas. Los inhibidores de tirosina-quinasa como sunitinib, sorafenib y pazopanib han demostrado en diversos ensayos clínicos efectividad para el tratamiento, con medianas de supervivencia global entre 19,3 y 26,4 meses en pacientes con cáncer renal avanzado. Éstos fármacos son de administración oral y actúan bloqueando receptores del factor de crecimiento endotelial vascular presentando acciones anti-angiogénicas y antiproliferativas. Sunitinib y pazopanib son actualmente los más utilizados en primera línea. OBJETIVOS: Analizar los resultados de los pacientes con cáncer de riñón metastásico tratados con sunitinib, sorafenib o pazopanib en primera línea bajo cobertura del FNR que iniciaron tratamiento entre el 1o enero de 2009 hasta el 30 de junio de 2016. Comparar los resultados de quienes recibieron sunitinib y pazopanib en primera línea en esta población. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio prospectivo de la cohorte de pacientes con cáncer de riñón metastásico que iniciaron tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa en primera línea bajo cobertura del FNR entre el 1o enero de 2009 y el 30 de junio de 2016. El seguimiento finalizó el 30 de mayo de 2017. Se excluyeron los pacientes que no retiraron ninguna dosis del fármaco aprobado. RESULTADOS: Desde el 1o de enero de 2009 al 30 de junio de 2016 se recibieron 625 solicitudes de tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa, siendo autorizadas 545 (87,5%), de las cuales 423 correspondieron a tratamientos de primera línea. Se excluyeron 17 pacientes que nunca retiraron la medicación, de los cuales 14 fallecieron previo al mes de considerada la solicitud. Se analizan los datos correspondientes a los 406 pacientes que iniciaron tratamiento, de los cuales 284 recibieron sunitinib, 114 pazopanib y 8 sorafenib. En cuanto a las características demográficas de los pacientes encontramos que la media de edad fue de 61,6 años (rango 27-85), con predominio del sexo masculino 291 pacientes (71,7 %). En cuanto a la procedencia 219 pacientes (53,9%) eran del interior del país y 187 pacientes (46,1%) de Montevideo. Respecto a la cobertura asistencial en 311 pacientes (76,6%) fue privada. CONCLUSIONES: El análisis comparativo de los pacientes tratados con sunitinib o pazopanib en primera línea mostró que no existe diferencia en la respuesta, supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión entre ambos tratamientos. La frecuencia global de efectos adversos en ambos tratamientos fue similar, sin embargo la frecuencia de efectos adversos hematológicos, cardiovasculares, dermatológicos y endocrinológicos fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Coincidentemente la frecuencia de cambio de fármaco fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Por lo tanto ambos fármacos mostraron similar eficacia y el pazopanib un mejor perfil de seguridad.

Eficacia y seguridad de sunitinib para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, y tratado con al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia) / Efficacy and safety of sunitinib for the treatment of well-differentiated, metastatic, unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, and treated with at least two lines of treatment (octreotide and chemotherapy)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP), también conocidos como tumores de las células de los islotes, son neoplasias poco frecuentes que se derivan del tejido endocrino pancreático. Pueden manifestarse a cualquier edad, aunque son más frecuentes a partir de la cuarta década de vida. La presentación clínica es tipificada como tumores funcionales y no funcionales. En etapas tardías de la enfermedad, el tumor origina manifestaciones notables con dolor abdominal. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib (Sutent®) es un tipo de terapia dirigida que inhibe múltiples receptores tirosina quinasa que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. Bloquea la activación de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosinkinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (Pfizer 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recae sobre un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas, y resultados que no se diferencian del comparador en desenlaces clínicos de interés como la sobrevida global y calidad de vida. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la sobrevida global (SG) (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis en la población por intención a tratar (ITT), y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recaen sobre un ECA que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas y resultados no favorables en desenlaces clínicos de interés. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la SG (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis por ITT, y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. Un nuevo tratamiento oncológico debe permitirle al paciente vivir más tiempo y mejor, siendo así, los ECA en oncología deben demostrar beneficios en la sobrevida global y la calidad de vida como desenlaces clínicamente relevantes. Por consiguiente, establecer medidas de eficacia por medio de otros desenlaces como la SLP, deben ser validados previamente para establecer si podrían ser usados como sustitutos de la SG. No obstante, la validez de la SLP como un desenlace subrogado de la SG o de la calidad de vida, no ha sido establecida en ensayos clínicos en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados o con adecarcinomas pancreáticos metastásicos. Dentro de las principales limitaciones del estudio publicado por Raymond et al., se tiene que se trata de un estudio que fue detenido tempranamente, lo cual podría sobreestimar sus resultados. Además, se presentó una violación al protocolo al incluir un paciente con un menor estado funcional y un desbalance entre los pacientes incluidos que presentaron mayores metástasis extrahepáticas y mayor tiempo de enfermedad en el grupo de pacientes tratados con placebo. Esto, junto con el mayor número de pacientes descontinuaron el estudio en el grupo que recibió sunitinib, así como, del tipo de eventos adversos serios reportados tanto para placebo como sunitinib; no permitiría estimar con certeza un balance de riesgo-beneficio. A todo lo anterior se suma, que la estimación del RR para eventos adversos serios para sunitinib, obtuvo un intervalo de confianza al 95 % muy cercano al uno (como límite de no diferencia) y un valor p cercano al límite habitual de 0.05. Además, se debe tener en consideración que no se dispone de evidencia que demuestre la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). A la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto a favor del uso de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia), sobre desenlaces de relevancia, tales como, la sobrevida global o calidad de vida o certeza acerca de un perfil adecuado de seguridad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino de páncreas bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia).

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumor de estroma gastrointestinal / Scientific evaluation report on available evidence: gastrointestinal stromal tumor

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. Los tumores mesenquimatosos del tracto gastrointestinal más frecuentes son los del estroma gastrointestinal (GIST). Se localizan preferentemente en el estómago y el intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él. Son originarios de células mesenquimales del tracto gastrointestinal que actúan como marcapasos del tubo digestivo, o de un precursor común de células a lo largo del intestino; desde el punto de vista molecular presentan mutaciones características y recurrentes en los genes KIT (75-80%), PDGFRA (5-8%). Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Imatinib: Es un inhibidor selectivo de quinasa que se une a los receptores c-KIT activados y bloquea la vía de señalización celular, evitando la proliferación celular incontrolada. Sunitinib: Sunitinib cuenta con registro en el ISP e indicación para tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en adultos después del fracaso del tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia. Regorafenib: El Regorafenib (Stivarga, Bayer) inhibe los receptores de la quinasa angiogénica, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor TIE2, que juegan un papel en la angiogénesis. También inhibe quinasas oncogénicas tales como RAF, RET y cKIT, previniendo así la proliferación de células cancerosas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La evidencia encontrada indica que: Imatinib probablemente no disminuye la mortalidad en tumores del estroma gastrointestinal operados y aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. Sin embargo, la población del estudio reportado no es la óptima para evaluar la eficacia de la indicación analizada. Sunitinib probablemente disminuye la mortalidad en GIST avanzado que progresa tras tratamiento de primera línea con imatinib y podría no asociarse a efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja. Regorafenib no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. La certeza de la evidencia es moderada. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento del GIST depende principalmente del tamaño del tumor, su localización, metástasis y tasa de crecimiento mitótico. Los tumores localizados pequeños y resecables son removidos quirúrgicamente y en algunos casos, se da tratamiento farmacológico posterior a la cirugía para disminuir el riesgo de recidiva. Para los tumores localizados no pequeños, por lo general se indica tratamiento farmacológico para tratar de reducir el tamaño del tumor y poder removerlo mediante cirugía. Cuando los tumores son metastásicos o no resecables, la cirugía deja de ser una opción de tratamiento y se inicia terapia farmacológica hasta progresión de la enfermedad o toxicidad. Otras opciones para el tratamiento de los cánceres que se han propagado al hígado incluyen la ablación y la embolización para tratar de destruir estos tumores. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Imatinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de Cajal. Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Desde el punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de recurrencia se juzga como suficientemente alto. El presente resumen compara imatinib con placebo en pacientes con GIST resecado completamente, para prevenir su recurrencia (tratamiento adyuvante, con intención curativa). Sunitinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de Cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Del punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de tirosina kinasa de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes (80%) las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de recurrencia se juzga como lo suficientemente alto. Regorafenib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de Cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para los fármacos sunitinib e imatinib, y no favorable para regorafenib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer renal / Scientific evaluation report on the available evidence: renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma de Células Renales (CCR) representa el 90% de los cánceres renales que, a su vez, es el 14o cáncer más común. Se observa predominantemente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia ha sido estimada en 6,9 x 100.000 habitantes, mientras que la tasa de mortalidad es de 3,8 x 100.000 habitantes en Chile. Él CCR metastásico o avanzado (CCRm) tiene un pronóstico sustancialmente peor que los pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad, no obstante, los síntomas están generalmente asociados a una enfermedad avanzada. Este informe evalúa sunitinib, pazopanib y temsirolimus para pacientes con CCRm en primera línea, y axitinib para pacientes con CCRm en segunda línea. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib, pazopanib y axitinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), lo cual reduce la proliferación de células tumorales generando un efecto anti angiogénico. Temsirolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de sunitinib en comparación a interferón alfa, en personas con CCRm sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia, el uso de sunitinib podría disminuir la mortalidad, pero se asocia a mayores efectos adversos. Pazopanib: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de pazopanib en comparación con interferón alfa en personas con CCRm sin tratamiento previo, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de pazopanib podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero probablemente se asocia a más efectos adversos severos. Temsirolimus: Para evaluar el efecto del temsirolimus en personas adultas con CCRm se utilizaron tres compradores interferón alfa, pazopanib y sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a interferón alfa. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus probablemente disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a menos efectos adversos severos. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a pazopanib. De acuerdo a esta evidencia, el uso de temsirolimus podría ser menos efectivo en prolongar la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad. No se reporta información concluyente sobre eventos adversos severos. No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto del sunitinib en comparación a temsirolimus, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica del metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus aumentaría la sobrevida libre de progresión y podría asociarse a más efectos adversos severos. Axitinib: Se identificó dos ensayos aleatorizados que evaluaban el efecto de axitinib en comparación a sorafenib en personas con CCRm como segunda línea. De acuerdo a esta evidencia, probablemente no existen diferencias en mortalidad entre ambos fármacos, pero axitinib se asocia a una mayor tasa de eventos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en pacientes que ya han sido diagnosticados con CCRm se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando los sitios de metástasis sean resecables. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. Sin embargo, en los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del de estos pacientes. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), tales como sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib, reguladores de la proteína rapamicina en mamíferos, tales como temsirolimus y everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα. De esta forma, en pacientes con CCR avanzado/metastásico que no hayan recibido una terapia previa, las alternativas disponibles son sunitinib, pazopanib, bevacizumab, IFNα y temsirolimus (este último en pacientes de mal pronóstico). De manera adicional, recientemente se está utilizando la combinación nivolumab + ipilimumab, lo que ya fue aprobado en la FDA, pero no aún en EMA ni en ISP. Por último, se está utilizando frecuentemente everolimus (en vez de temsirolimus) como terapia de primera línea para pacientes de mal pronóstico, no obstante, el ISP no ha aprobado esta indicación. Para pacientes en segunda línea de tratamiento, que ya han recibido tratamiento previo, y su enfermedad ha progresado, las alternativas disponibles son axitinib, sorafenib, everolimus y nivolumab. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado (14) proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para sunitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para pazopanib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para temsirolimus, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para axitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer renal metastásico / Scientific evaluation report based on available evidence: metastatic renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Renal (CR) representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 en el año 2011. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. Antes de 2005, el tratamiento se limitaba a citoquinas terapia con IL-2 o IFN-a, cuya eficacia era limitada y de alta toxicidad. El CR representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 año 2011 en Chile. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib: Sunitinib cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Pazopanib: Pazopanib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. Axitinib: Axitinib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes que compararon el uso de pazopanib contra placebo, y que muestran el resultado de 2 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs). Además, se encontraron 2 revisiones sistemáticas con meta-análisis de redes que inclueron 20 ECAs que comparaban directa o indirectamente axitinib y sunitinib contra placebo. Pazopanib, en comparación a placebo, probablemente no tiene un efecto importante en la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, pero reduce la progresión de la enfermedad. Sunitinib, en comparación a placebo podría hacer poca o ninguna diferencia respecto de la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, mientras que podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. Axitinib, en comparación a placebo podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en el carcinoma de células renales metastásico se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando sea factible. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. En los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del carcinoma renal de células claras. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs, es decir Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib y Axitinib), reguladores de la proteína Rapamicina en mamíferos (es decir, Temsirolimus y Everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico (Bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα). Sunitinib, Pazopanib, Temsirolimus y Bevacizumab (más IFNα) se recomiendan para el tratamiento de primera línea (y el tratamiento de segunda línea en algunos casos para Sunitinib y Pazopanib), mientras que Sorafenib, Axitinib y Everolimus se recomiendan para el tratamiento de segunda línea. En general, la mayoría de las terapias dirigidas aprobadas para la terapia de primera línea han demostrado una mejor eficacia en comparación con la terapia con citoquinas. Terapias adjuvantes con agentes orientados al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) no ha demostrado mejoramiento en el promedio de supervivencia, aunque estos agentes podrían prolongar el promedio de supervivencia en pacientes con cáncer renal metastásico. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2009 y 2016, utilizando la comparación de Sunitinib, Pazopanib y Axitinib vs placebo. En las 6 revisiones sistemáticas utilizadas, se reportó 2 ECAs del mismo autor, siendo el último estudio del año 2013 que compara el uso de pazopanib contra placebo en pacientes con carcinoma renal de células claras. El número de eventos adversos grado 3/4 en aquellos tratados con Pazopanib en el número total de pacientes estudiados fue de 40% para Pazopanib y 20% para los pacientes del grupo placebo. La discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue de 16%. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida medidos por 3 diferentes encuestas, de los dos grupos, en las semanas 6,12, 18, 24 y 48 semanas. Para la combinación de Sunitinib /Placebo se detecta 1 ECA pero las características de la población no coinciden ya que fueron pacientes nefrectomizados. Para la combinación Axitinib /Placebo no se detectan estudios primarios ni revisiones sistemáticas. Si aparece la interpretación de metaanálisis tipo network en 2 revisiones sistemáticas con esta metodología. Se resume el resultado de las 2 Revisiones sistemáticas en los cuales, dado que no existían estudios versus placebo para cada uno de los medicamentos analizados, se efectúan inferencias indirectas. No se encontró evidencia de la efectividad de sunitinib en comparación a placebo, en cuanto a la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para los 3 tratamientos considerados, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumor de estroma gastrointestinal / Scientific evaluation report on available evidence: gastrointestinal stromal tumor

INTRODUCCIÓN: Los tumores mesenquimatosos del tracto gastrointestinal más frecuentes son los del estroma gastrointestinal (GIST). Se localizan preferentemente en el estómago y el intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él. Son originarios de células mesenquimales del tracto gastrointestinal que actúan como marcapasos del tubo digestivo, o de un precursor común de células a lo largo del intestino; desde el punto de vista molecular presentan mutaciones características y recurrentes en los genes KIT (75-80%), PDGFRA (5-8%). Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año (3), esto incluye sólo GIST clínicamente relevantes y no incluye lesiones microscópicas. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. En Chile no se cuenta con un registro específico para determinar variables epidemiológicas. Aproximadamente el 50%-70% de tumores clínicamente relevantes surgen en el estómago, 20% - 30% en el intestino delgado, 5% -15% en el intestino grueso y menos de 5% en el esófago. La edad media de presentación va entre 60 a 65 años. Sin embargo pueden afectar a cualquier edad, en los niños es muy rara (menos del 3% en menores de 21 años), aunque los GIST pediátricos pueden representar un grupo distinto por sus características clínicas y biológicas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Imatinib: Es un inhibidor selectivo de quinasa que se une a los receptores c-KIT activados y bloquea la vía de señalización celular, evitando la proliferación celular incontrolada. Sunitinib: Es uno de un grupo de inhibidores de tirosina quinasa estrechamente relacionados. Inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en células cancerosas, células endoteliales vasculares y pericitos. Esto reduce la proliferación de células tumorales y el desarrollo de vasos sanguíneos tumorales. Regorafenib: El Regorafenib (Stivarga, Bayer) inhibe los receptores de la quinasa angiogénica, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor TIE2, que juegan un papel en la angiogénesis. También inhibe quinasas oncogénicas tales como RAF, RET y cKIT, previniendo así la proliferación de células cancerosas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La evidencia encontrada indica que: Imatinib probablemente no disminuye la mortalidad en tumores del estroma gastrointestinal operados; Imatinib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4; Sunitinib probablemente disminuye la mortalidad en GIST avanzado que progresa tras tratamiento de primera línea con imatinib; Sunitinib podría no asociarse a efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja; Regorafenib no disminuye la mortalidad. La certeza de la evidencia es moderada; Regorafenib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento del GIST depende principalmente del tamaño del tumor, su localización, metástasis y taza de crecimiento mitótico. Los tumores localizados pequeños y resecables son removidos quirúrgicamente y en algunos casos, se da tratamiento farmacológico posterior a la cirugía para disminuir el riesgo de recidiva. Para los tumores localizados no pequeños, por lo general se indica tratamiento farmacológico para tratar de reducir el tamaño del tumor y poder removerlo mediante cirugía. Cuando los tumores son metastásicos o no resecables, la cirugía deja de ser una opción de tratamiento y se inicia terapia farmacológica hasta progresión de la enfermedad o toxicidad. Otras opciones para el tratamiento de los cánceres que se han propagado al hígado incluyen la ablación y la embolización para tratar de destruir estos tumores. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Imatinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Desde el punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de recurrencia se juzga como suficientemente alto. El presente resumen compara imatinib con placebo en pacientes con GIST resecado completamente, para prevenir su recurrencia (tratamiento adyuvante, con intención curativa). Sunitinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Del punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de tirosina kinasa de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes (80%) las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de ecurrencia se juzga como lo suficientemente alto. Por otro lado, pacientes con enfermedad irresecable o metastásica se tratan con terapia sistémica. Para la primera línea el estándar es imatinib, a menos que se documenten mutaciones que confieren resistencia en su contra. Se logran buenos resultados, pero la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento, en una mediana de 2 años desde su inicio. Sunitinib es otro inhibidor de tirosina kinasa que inhibe kit, FLT3, RET y VEGFR (1,2 y 3); su principal diferencia con imatinib es el efecto antiangiogénico, que podría hacerlo activo en segunda línea ya que la angiogénesis es un mecanismo de progresión bien establecido en cáncer metastásico en general. El presente resumen compara sunitinib con placebo para el tratamiento de segunda línea de pacientes con GIST avanzado, vale decir que progresaron o tuvieron efectos adversos inaceptables con la terapia de primera línea (imatinib). Regorafenib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Desde el punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes (80%) las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. Conocer la incidencia y prevalencia exacta de este tipo de tumores es difícil porque hasta hace poco se contaba con escasos registros y las diferentes nomenclaturas utilizadas dificultan el análisis de los registros y las comparaciones de datos (2). Sobre la base del estudio desarrollado en población estadounidense, por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), en el que analizaron retrospectivamente tanto la epidemiología como los factores pronósticos de todos los pacientes reportados con TNE desde 1973 al 2004 de este programa, se logró determinar una población portadora de esta patología de 35.618 casos. El 85% de los TNE se originan del tracto gastrointestinal, el 10% en pulmones, principalmente como carcinoide bronquial y el resto en laringe, timo, riñón, ovario, próstata y piel. La ubicación más frecuente en el tracto gastrointestinal, reportada por distintos estudios, se disputa entre el intestino delgado, recto y apéndice. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico suele ser mejor que el de otros cánceres, especialmente aquellos del tipo "bien diferenciados". La incidencia global es un poco mayor en mujeres, con un 52%. Además, existen algunas localizaciones que se dan más frecuentemente en mujeres (estómago, apéndice y ciego) y otras en varones (duodeno, páncreas, yeyuno-íleon y recto). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide; Se encuentra e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de pacientes con síntomas asociados con tumores gastroenteropancreáticos funcionales; Tratamiento de pacientes con tumores neourendocrinos avanzados del intestino o tumor primario de origen desconocido donde se han excluido los lugares de origen no intestinal. Lanreotide: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de los síntomas asociados a tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, vipomas, gastrinomas, glucagonomas e insulinomas). Sunitinib: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. Everolimus: Se encuentra registrado (ver número de registro en tabla 2) e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal o pancreático. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: Dependiendo del tipo, tamaño, diferenciación del tumor y presencia de metástasis, entre otras variables, puede recomendarse el tratamiento quirúrgico. Quimioterapia: Dependiendo de las características del tumor pueden recomendarse diversos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Terapias farmacológicas dirigidas: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas. Entre estos medicamentos se encuentran Sunitinib, Bevacizumab, Inhibidores mTOR, Temsirolimus, Everolimus, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 17 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.